842例全球试验：LEN+PEM疗法使dMMR子宫内膜癌患者疾病进展风险降39%，缓解时间延长至16.1个月！
子宫内膜癌是全球女性第六大常见恶性肿瘤，其整体5年生存率不足20%。
最新III期临床试验ENGOT-en9/LEAP-001首次对比了仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LEN+PEM）与标准的紫杉醇-卡铂化疗方案在晚期子宫内膜癌一线治疗中的表现。
尽管整体未达预设疗效终点，但特定亚组分析揭示了重要临床价值，为精准治疗提供了新思路。本研究通过多中心随机试验，全面评估了该联合疗法的疗效和安全性，特别关注其对dMMR患者群体的影响。
全球多中心III期试验设计
在进行这项全球多中心III期试验前，研究人员们形成了一个全面且严谨的试验设计。该试验旨在评估一种新的联合治疗方案在子宫内膜癌一线治疗中的疗效和安全性。
这项研究涉及了42个国家的171个中心，共纳入了842例患者。所有患者均为III-IV期或复发性子宫内膜癌患者，并且在纳入前已经通过影像学确认了病灶的情况。患者被随机分配到LEN+PEM组（420例）或标准化疗组（422例）。随机化分层因素包括MMR状态、体能评分、和以前是否接受过化疗等。
研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这两个终点都通过盲态独立中心评审（BICR）进行监控，以确保结果的客观性和公正性。研究还特别关注了错配修复功能正常（pMMR）的患者群体，以期进一步探索生物标志物对治疗效果的指导作用。
主要疗效结果分析
在这项研究中，最引人注目的是特定亚组的疗效差异。虽然在错配修复功能正常（pMMR）的患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LEN+PEM）与标准化疗方案在某些指标上显示出一定的优势，但在错配修复功能缺失（dMMR）的患者中表现出显著效果。
这种效果的显著性在既往接受过新辅助或辅助化疗的患者群体中也较为明显，PFS HR为0.60。
此外，LEN+PEM治疗的患者其客观缓解持续时间（DOR）相比化疗组翻倍，达到16.1个月（化疗组为10.6个月）。这表明，尽管整体疗效未显现出显著优势，但在特定dMMR亚组中，其疗效仍具有显著的临床意义。
总之，虽然LEN+PEM的整体疗效未能全面超越化疗，但其在dMMR特定亚组中表现出的显著疗效，提示未来在临床实践中应更多关注这种生物标志物对治疗方案选择的指导意义。这为精准化和个体化治疗提供了新的方向，为dMMR患者带来了新的希望。图表TABLE 1.展示了试验患者在基线时的人口学和疾病特征。
TABLE 1.
安全性特征与生活质量
安全性和生活质量是评估新疗法的重要指标。LEN+PEM组虽然在治疗过程中出现较多的3-4级治疗相关不良反应（76% vs 66%），但大多可管理，例如高血压（32%）和腹泻（10%）。如图TABLE 2.所示，展示了不同治疗组中各类治疗相关不良反应的发生率以及严重程度。
TABLE 2.
尽管LEN+PEM组患者的治疗持续时间更长，中位治疗时间为316.5天，而化疗组为126天，但生活质量并未因此显著下降。研究中的患者使用生活质量量表报告了症状和功能，其中化疗相关不良反应如神经病变、脱发等在LEN+PEM组显著减轻。
此外，虽然LEN+PEM组患者报告的治疗相关不良事件较多，但因这些副作用导致治疗中断的比例并未显著高于化疗组。这表明LEN+PEM更好的症状管理能力或许能够帮助患者更好地完成治疗，从而改善总体治疗预后。图TABLE 2.展示了各组中因副作用导致的治疗中断情况以及不良反应的具体分类。
总的来说，LEN+PEM组的治疗虽然伴随较多的不良反应，但整体耐受性良好，患者生活质量保持，化疗相关症状得到有效缓解。这些结果为在临床实践中更广泛地应用LEN+PEM提供了有力依据，尤其是在关注患者耐受性和生活质量的情况下。
结语
这项覆盖42个国家842例患者的III期临床试验再次证明：精准医疗是癌症治疗破局的关键。当LEN+PEM方案在整体人群中未显优势时，特定亚组（dMMR患者PFS风险降低39%，既往化疗史患者缓解持续时间翻倍）的亮眼数据，犹如暗夜中的坐标星，为个体化治疗路径指明了方向。这提示临床决策亟需从‘广谱治疗’转向‘生物标志物导航’模式。
面对76%的3-4级不良反应发生率与显著延长的治疗周期（316.5天 vs 126天），该研究需重新审视靶免联合疗法的价值天平。当32%的高血压发生率与40%的PFS改善并存时，临床医生更需要像精密仪器般权衡疗效与安全性——或许未来通过动态剂量调整（如仑伐替尼起始剂量优化）和AI预测模型，能解锁更好的治疗窗口。
这项‘阴性’结果的真正价值，在于它构建了晚期子宫内膜癌治疗的立体坐标：既夯实了含铂化疗的一线地位（中位OS 29.4个月），又为后线治疗储备了关键武器（dMMR亚组ORR达72%）。当我们在评论区讨论‘失败’试验时，更应看到它如同探路者的足迹——每一次‘此路不通’的标注，都在为精准医疗的导航图增添关键坐标。
参考
[1] Christian Marth et al. First-Line Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Advanced Endometrial Cancer: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. JCO 43, 1083-1100(2025). DOI:10.1200/JCO-24-01326