乳腺癌治疗领域迎来新突破！新型抗体偶联药物（ADC）ARX788，近日在一项三期临床试验中表现出色，其在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中展现出显著优势。与现行标准方案拉帕替尼联合卡培他滨（LC）相比，ARX788不仅将中位无进展生存期从8.2个月显著延长至11.3个月，而且拥有独特的安全性特征。
此次临床试验的研究结果由复旦大学附属肿瘤医院、哈尔滨医科大学肿瘤医院和湖南省肿瘤医院等单位协作完成，发表于著名期刊《信号转导与靶向治疗》。该研究随机选择了441名HER2阳性晚期乳腺癌患者，比较了ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨（LC）方案的有效性和安全性。
HER2阳性乳腺癌是一类特别具有侵袭性的癌症类型，通常在早期复发率高，晚期进展迅速。虽然目前的几种抗HER2治疗手段（如抗HER2单抗、TKIs及ADCs）已在一定程度上改善了此病的预后，但仍有许多患者最终会对现有疗法产生耐药性，并出现疾病进展。此次开发的ARX788通过定点偶联技术实现了高稳定性，具有较宽的治疗窗口，可为抗HER2治疗提供更加精准的选择。
疗效显著优于传统方案
在乳腺癌治疗领域，ARX788显示出优异的疗效，这主要通过几个关键指标予以证明。首先，该药物的中位无进展生存期（PFS）显著优于拉帕替尼联合卡培他滨（LC）方案。根据独立盲态中心评估，ARX788组221例患者的中位PFS达到11.3个月（95% CI 8.4–13.8），较LC组的8.2个月（95% CI 6.9–8.7）显著改善（HR=0.64，p=0.0006）。这一结果具有高度统计学意义，表明ARX788在延缓疾病进展方面表现出色，如图Fig. 2所示。Fig. 2a和Fig. 2b分别展示了由独立盲态中心评估和研究人员评估的PFS数据，两者均表明ARX788组的PFS远优于LC组。
Fig. 2
为了进一步了解ARX788的疗效，研究者进行了多个亚组分析。结果表明，无论是否存在内脏转移或患者既往接受过多少次化疗，ARX788都表现出一致的获益趋势。这些数据在所有关键亚组中均显示出积极的治疗效应，与整体治疗效果相符。从图Fig. 3中可以看出，不同亚组中接受ARX788治疗的患者均显示出较长的无进展生存期，进一步证明了ARX788的广泛适用性。
Fig. 3
除了无进展生存期，另一重要疗效指标是客观缓解率（ORR）。在这项研究中，ARX788组的ORR达到63.8%，显著高于LC组的52.7%。更为重要的是，ARX788组患者的缓解持续时间延长了近50%，达到12.5个月（95% CI, 10.9–15.1），而LC组仅为8.3个月（95% CI, 6.9–11.1）。
这些数据无疑显示了ARX788在延缓疾病进展和提高治疗反应方面的潜力。对于那些已经接受过多次治疗的患者，特别是面对传统治疗方案效果有限的情况，ARX788提供了一种新的、更有效的治疗选择。通过该药物，许多患者有望获得更长的无进展生存期和更高的缓解率，这对于改善生活质量和延长生存时间都具有重要意义。
安全性特征与管理策略
虽然两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近，但毒性谱存在显著差异。对ARX788的广泛性研究揭示了几个方面的重要信息，特别是对其安全性特征和管理策略的深度分析，这对临床实际应用具有重要指导意义。
ARX788组患者的主要毒性表现为眼部症状（74.5%）和间质性肺病（ILD，32.7%）。在具体细节上，眼部症状主要包括干眼症（55%）、视力模糊（35%）和角膜病变（28.2%），如图Table 3.所示。值得注意的是，尽管有19.1%的病例表现为≥3级眼部毒性，但没有出现穿孔、溃疡或失明等严重后果，且通过停药大多可逆。
Table 3.
间质性肺病（ILD）的发生是另一个值得密切关注的方面。ARX788组有5.9%的患者出现≥3级ILD，其中三例死亡被认为可能与ILD相关。尽管ILD的发病时间中位数为129天，早期应用大剂量激素治疗可以有效控制这一毒副作用。此外，这一组病患中13.6%在基线时已有慢性肺部疾病，增加了他们罹患肺部毒性的风险。
与LC组相比，ARX788在血液毒性和胃肠毒性方面表现出色。LC组的手足综合征和低钾血症分别高达18.1%和5.1%，而ARX788组的主要血液毒性和胃肠毒性事件发生率都低于3%，如图表Table 3.所示。这样的结果不仅展示了ARX788的优越性，还说明其在减少治疗相关不良事件方面的潜力。整体来看，ARX788组的眼部毒性并未导致治疗中断，这也是其管理策略成功的重要体现。
后线治疗模式差异
在探讨ARX788和LC组的后线治疗模式时，研究者发现了显著的差异，这不仅揭示了治疗选择的多样性，也反映出ARX788的潜在优势。在患者初步治疗进展后，两组患者对于后续抗肿瘤疗法的选择各有侧重。根据统计结果，ARX788组患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的使用频率明显高于LC组，被认为是控制疾病进展的重要因素（如图Table 2.所示）。
Table 2.
在治疗进展后，LC组患者更倾向于使用新型抗体偶联药物（ADC），其使用率达到了20.0%，显著高于ARX788组的1.4%。这一点表明，LC组患者更早地转向了创新药物治疗，而ARX788组依旧受益于其原本的治疗方案。这一趋势在图表Table 2.中的数据中得到具体描述，突显了不同药物疗效的多样性。
同时，ARX788组患者则更多地选择酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为后续治疗方案，这一比例为38.0%，高于LC组的26.8%。这一选择上的差异提示，ARX788可能通过更持久的疾病控制，延缓了患者对后线创新药物的需求，从而增加了TKIs的使用。如图Table 2.所示，数据显示了不同的治疗选择及其使用频率，这一信息凸显了ARX788在过程中发挥的显著作用。
这些差异不仅体现在具体药物使用选择上，还从生存随访数据中得到进一步验证。根据研究结果，ARX788组患者在一年后的总生存率达到了87.3%，相比之下，对照组LC的总生存率为82.4%，尽管有改善的趋势，二者的差异也提示了ARX788在疾病延缓方面的潜力与优势。这些临床数据指出，尽管在后线治疗药物选择上存在多样性，ARX788在长期生存率上的表现更加出色。
结语
ARX788的11.3个月中位PFS和63.8%的ORR数据，不仅刷新了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准，更揭示了中国创新ADC药物的技术突破。其定点偶联技术带来的高稳定性，使得药物在血液中游离毒素浓度仅0.1%——这一关键数据解释了为何该药能在保持强效杀伤力的同时，将≥3级血液/胃肠毒性控制在3%以下，为长期治疗耐受性提供了分子层面的支撑。
面对32.7%的ILD发生率，研究团队建立的早期大剂量激素干预体系（起始剂量≥360mg/天甲泼尼龙）成功逆转了84.6%的≥3级病例，这一管理经验为ADC药物毒性防控提供了重要范式。而74.5%的眼部毒性中，55%患者仅需人工泪液等基础护理即可维持正常生活，更提示精准毒性管理可能成为未来ADC疗效/安全性平衡的新突破口。
在NCT05018702试验中，ARX788向HER2低表达领域拓展，彰显了更深层的启示：中国创新药企已从fast-follow转向me-better甚至first-in-class的研发路径。该药物在T-DM1耐药模型中的优异表现，以及正在I-SPY II平台开展的术前新辅助试验（NCT01042379），或将重构全球ADC药物研发的价值链——从后线挽救到前线根治，从单药应用到联合策略，每一步都彰显着本土创新的全球视野。
参考文献：
Hu, X., Zhang, Q., Wang, L. et al. ACE-Breast-02: a randomized phase III trial of ARX788 versus lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. Sig Transduct Target Ther 10, 56 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02149-3