肺癌是全球癌症相关死亡的最主要原因，而非小细胞肺癌（NSCLC）占据约85%的病例。尽管近年来免疫疗法为PD-L1阳性晚期NSCLC患者带来了希望，但单药免疫疗法仍有局限性。在这种情况下，HARMONi-2 III期临床试验带来了令人振奋的突破。
近期，由上海肺科医院、同济大学医学院和湖南省肿瘤医院合作的研究团队，在《柳叶刀》上发表了关于新型双抗药物伊沃西单抗的III期临床试验结果。该药物同时靶向PD-1和VEGF，在早期研究中展示了其治疗晚期NSCLC的潜力。
HARMONi-2实验结果表明，伊沃西单抗显著延长了无进展生存期（PFS）至11.1个月，相比传统的帕博利珠单抗的5.8个月（HR=0.51, p<0.0001）。这项发现为PD-L1阳性患者的一线治疗提供了新的选择，尤其对高风险患者更为有效。数据展示了伊沃西单抗在不同PD-L1表达水平、鳞癌和非鳞癌患者中的一致性优势。
研究不仅展示了伊沃西单抗的显著疗效，还强调了其作为双抗机制在肿瘤治疗中的潜力。未来研究将继续探索伊沃西单抗的长期生存优势，并结合化疗或其他靶向疗法优化治疗方案。
研究设计与患者分组
HARMONi-2研究是一项令人瞩目的双盲随机III期试验，旨在比较伊沃西单抗与帕博利珠单抗在治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面的疗效。该研究在中国的55个中心进行，共纳入了398例未经治疗的PD-L1阳性晚期NSCLC患者。
这些患者按照1:1的比例随机分组，分别接受伊沃西单抗（20mg/kg）或帕博利珠单抗（200mg）治疗，每3周一次。研究采用了严格的双盲方法，以减少偏倚。伊沃西单抗和帕博利珠单抗的用药剂量与间隔如图Table 1所示。
Table 1
为了确保研究结果的可靠性，患者在分组时还考虑了疾病分期（IIIB或IIIC vs IV期）、组织学类型（鳞状细胞癌 vs 非鳞状细胞癌）以及PD-L1表达水平（≥50% vs 1-49%）等因素进行分层随机。主要终点是独立影像评估的无进展生存期（PFS），这在整个试验中得到了详细的监控与记录。
参与者在经过严格排除和纳入标准筛选后进入试验。所有患者在入组前均签署了书面知情同意书，研究严格遵循了《赫尔辛基宣言》的原则、良好临床实践（GCP）以及所有适用的法规。独立数据监测委员会定期审查安全数据，以确保研究的科学性和安全性。
疗效与亚组突破
中期分析结果非常令人鼓舞。研究表明，伊沃西单抗治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到了11.1个月，几乎是对照组帕博利珠单抗组的两倍（HR=0.51）。这一显著的疗效优势为晚期非小细胞肺癌患者提供了新的希望。依据数据截止日期，共发生了184例疾病进展或死亡事件，其中伊沃西单抗组有72例，对照组有112例。无进展生存期的详细对比结果如图Figure 2所示。
Figure 2
这项研究特别指出，伊沃西单抗在所有关键亚组中的优势都很明显。对于PD-L1高表达（≥50%）患者，伊沃西单抗组的中位PFS为11.1个月，而帕博利珠单抗组为8.2个月（HR=0.48）。对于PD-L1低表达（1-49%）患者，伊沃西单抗组的中位PFS为8.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.54）。这些数据在图Figure 2B和图Figure 2C中进一步详细展示。
在组织学上的亚组分析也显示了类似的结果。对于鳞状细胞癌患者，伊沃西单抗组的中位PFS为9.7个月，而对照组为5.8个月（HR=0.50）。对于非鳞状细胞癌患者，伊沃西单抗组的中位PFS为11.1个月，对照组为6.7个月（HR=0.55）。从图Figure 2D和图Figure 2E中可以更清楚地看出这些区别。
甚至在复杂的临床情况下，如肝转移和脑转移，伊沃西单抗依然表现出了显著的PFS改善。对于肝转移患者，中位PFS为7.1个月，而对照组仅为2.7个月（HR=0.47）。对于脑转移患者，中位PFS为8.0个月，对照组为5.0个月（HR=0.55）。如图Figure 2F所示，这些数据展示了伊沃西单抗在这些特殊亚组中的疗效。
安全性特征解析
在探讨伊沃西单抗和帕博利珠单抗的疗效差异之后，该研究深入了解了它们的安全性特征。尽管伊沃西单抗的临床疗效显著，但其治疗相关不良事件（TRAEs）仍是患者和医生关注的焦点。本研究详尽地比较了两种药物在治疗相关不良事件（TRAEs）上的表现，以确保新药使用的安全性。图表Table 3中列出了主要的治疗相关不良事件。
Table 3
伊沃西单抗组的3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为29%，略高于帕博利珠单抗组的16%。然而，两组在免疫相关不良事件（irAEs）方面的发生率却相当，伊沃西单抗组与帕博利珠单抗组分别为7%和8%。这种数据表明，与免疫系统相关的副作用在两种治疗中是相似的。图表Table 4展示了鳞癌患者中最常见的治疗相关不良事件。
Table 4
值得一提的是，在鳞癌患者中，两组严重不良事件的发生情况相差不大。伊沃西单抗组为22%，而帕博利珠单抗组则为19%。与贝伐珠单抗类药物相比，伊沃西单抗未出现常见的大出血风险。主要的副作用是可控的蛋白尿（3%）和高血压（5%），且这些副作用并未导致治疗中断。图表Table 4中，列出了与贝伐珠单抗类药物相比，伊沃西单抗在鳞癌患者中未出现的大出血风险，以及其他可控副作用。
总体来说，伊沃西单抗组的不良事件发生率高于帕博利珠单抗组，但其副作用大多是可控的，不影响治疗的连续性。此次研究为PD-L1阳性非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗路径，尤其对那些需禁用抗血管生成药物的患者。随着更多后续数据的积累，伊沃西单抗的临床应用前景将更加明朗。如图Figure 2所示，亚组分析结果进一步支持了伊沃西单抗的安全性和有效性特点。
结语
HARMONi-2研究通过双抗机制突破了传统治疗的瓶颈：伊沃西单抗将PD-L1阳性患者的无进展生存期提升至11.1个月，比标准治疗提升91%。在肝转移、脑转移等高危亚组中，伊沃西单抗展示了HR=0.47-0.55的显著优势。值得注意的是，该药物在鳞癌患者中3级以上不良事件发生率为22%，与帕博利珠单抗组的19%相当，打破了在鳞癌治疗中的安全性障碍。
这项突破性研究为免疫治疗2.0时代提供了关键范式：通过PD-1/VEGF双靶点协同作用，既能增强肿瘤微环境调控，又能规避传统化疗毒性。对于PD-L1低表达（1-49%）患者，其8.0个月的中位PFS更是填补了现有单药免疫疗效不足的空白。随着全球多中心试验的推进，这种免化疗方案或将成为精准治疗新标杆。
在肺癌治疗的变革点上，伊沃西单抗的成功揭示了两大启示：其一，双抗机制在克服肿瘤异质性方面展现了独特优势；其二，中国创新药企具备了设计全球性III期试验的能力。未来，这种协同靶向策略或将延伸至胃癌、肝癌等实体瘤领域。毕竟，肿瘤微环境的共性调控可能是破解实体瘤治疗困境的关键。