子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一，对于晚期或复发性患者来说，治疗选择一直以来都很有限。传统疗法通常采用紫杉醇联合卡铂化疗。然而，在近几年，免疫治疗与化疗联合使用为实体瘤治疗带来了突破性的进展。
NRG GY018三期研究首次证实，在错配修复正常（pMMR）和缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗可显著延长无进展生存期（PFS）。
研究纳入810例III/IVA期、IVB期或复发性子宫内膜癌患者，这些患者随机分成帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。研究确保了基线特征的平衡，并根据MMR状态（pMMR组588人，dMMR组222人）对患者进行分层。
实验设计与患者特征
该研究对象包括810例III/IVA期、IVB期或复发性子宫内膜癌患者，这一选择确保了研究结论具有广泛适用性和临床意义。
患者被随机分为两组：帕博利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组，以及安慰剂联合紫杉醇和卡铂组。所有治疗均通过静脉注射进行，在前六个周期中，每个3周周期的第一天，患者会接受帕博利珠单抗200mg（或安慰剂），紫杉醇175mg/m²，以及卡铂（面积曲线下5mg/ml/分钟）。之后，帕博利珠单抗维持剂量调整为400mg，每6周一次，最多14次维持治疗。
为了最大程度地提高研究准确性和科学性，患者根据MMR状况（dMMR与pMMR）、ECOG PS（0/1 与 2）和是否接受了前期辅助化疗进行分层。整个研究设计严格遵循国际协调会良好临床实践指南和赫尔辛基宣言中的伦理原则，所有参与患者均提供书面知情同意。
值得注意的是，71.3%的pMMR患者和91.9%的dMMR患者肿瘤PD-L1表达阳性（CPS≥1），这进一步表明这些患者对免疫治疗可能具有响应基础。这一设计使得研究不仅具有科学的严谨性，同时也对实际治疗具有重要的指导意义。
核心发现：生存获益显著
一个重要的发现是帕博利珠单抗组在无进展生存期（PFS）上取得了显著的改善。研究结果显示，在pMMR人群中，帕博利珠单抗组与对照组分别有32.3%和46.9%的患者发生了PFS事件。帕博利珠单抗组的中位PFS为13.1个月，而对照组为8.7个月（HR=0.57，P<0.0001）。在dMMR人群中，帕博利珠单抗组和对照组的PFS事件发生率分别为26.4%和53.6%，中位PFS分别为未达到和8.3个月（HR=0.34，P<0.0001）。这些数据表明帕博利珠单抗能够显著延长无进展生存期。
总生存期（OS）方面的数据稍显不成熟。在中期分析时，pMMR人群中，帕博利珠单抗组有15.3%（45例）死亡，对照组则为18.4%（54例）。此阶段的HR值为0.79，显示出向帕博利珠单抗组的倾斜趋势。而在dMMR人群中，帕博利珠单抗组和对照组的死亡率分别为9.1%（10例）和15.2%（17例），HR为0.55，这表明帕博利珠单抗在这一人群中对总生存期也有潜在收益。
后续的随访数据显示，帕博利珠单抗组在控制后续免疫治疗干扰后，pMMR人群的OS风险比进一步改善至0.70（95% CI，0.50-0.98）。这说明即使在更长时间的观察中，帕博利珠单抗依旧展现出一定的生存优势。此外，dMMR人群中因后续使用免疫治疗药物干扰，导致数据模型和统计不够稳定，未能得出可靠的结论。但这不影响我们对整体结果的积极解读。
无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤的组织学特征还是dMMR的甲基化状态如何，帕博利珠单抗联合治疗在所有亚组中均显示出PFS的显著优势。在PD-L1 CPS≥1的pMMR患者中，HR=0.59，而在PD-L1 CPS<1的pMMR患者中，HR=0.44。在dMMR组中，PD-L1 CPS≥1的患者中HR=0.27，而PD-L1 CPS<1的患者中HR=0.30。
安全性及临床转化 在进一步分析其安全性和临床转化时，研究显示，帕博利珠单抗联合化疗对照组的免疫介导的不良事件发生率分别为39.6%和26.3%，与原发表的数据相比，略有增加。虽然治疗组的不良事件发生率略高，但仍在可控范围内。
值得注意的是，虽然免疫相关不良事件在帕博利珠单抗组中发生率更高（39.6%），但这些事件大部分是轻度或中度的，且可控。免疫相关不良事件的3-4级发生率在治疗组和对照组分别为9.7%和4.1%。此外，该联合治疗方案并未增加化疗特异性毒性，这对临床转化至关重要，因为它确保了患者在接受这种新的治疗方案时不会面临额外的化疗负担。
基于研究结果，帕博利珠单抗联合化疗方案已获美国和欧盟监管机构的批准。这一批准不仅仅是对研究结果的认可，也标志着该联合治疗方案正式进入临床应用。
结语
这项研究为晚期子宫内膜癌的治疗树立了新的里程碑——无论MMR状态如何创新性地展现了帕博利珠单抗联合化疗的显著疗效。这使得pMMR组的中位无进展生存期达到13.1个月，而对照组则为8.7个月；dMMR组的中位无进展生存期未达到，对照组为8.3个月。这种生存获益突破了PD-L1表达水平、肿瘤组织学等传统生物标志物的限制，使71%的PD-L1低表达患者同样受益。根据这些显著的数据，美欧监管机构已批准该联合治疗方案，并将其纳入一线治疗标准，这意味着临床医生可以跳过复杂的MMR检测流程，直接为患者争取更长的无进展生存时间。
研究揭示的深层机制更值得深思：在PD-L1 CPS<1的pMMR患者中，联合治疗仍降低56%的疾病进展风险，这与GOG-3041/DUO-E研究中抗PD-L1药物的表现形成鲜明对比。这种差异提示帕博利珠单抗可能通过独特免疫激活路径发挥作用，为开发新型生物标志物提供了线索。随着后续总生存数据的成熟（当前pMMR人群OS风险比已优化至0.70），我们或将见证子宫内膜癌治疗从『化疗时代』全面迈入『免疫精准治疗时代』。
站在临床转化关口，这项研究提出的问题与解答同样重要：当65.7%的3-4级不良反应尚在可控范围内时，如何通过剂量优化或联合靶向药物（如抗血管生成剂）进一步提升治疗指数？对于占总数28.3%的PD-L1阴性患者，其响应机制是否与肿瘤微环境重塑相关？这些未解之谜，正是推动个体化免疫治疗向前发展的核心动力。
参考文献
[1] Eskander, R.N., Sill, M.W., Beffa, L. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03566-1